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药物不良反应杂志  
  药物不良反应杂志--2022, 24 (6)   Published: 2022-06-28
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述评

重视健康受试者参与临床试验的安全性 Hot!

丛端端,薛薇,刘晓慧,李可欣,胡欣
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 281-283. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20220606-00495
全文: HTML (1 KB)  PDF  (456 KB)  ( 14 )
摘要 ( 6 )
由于健康受试者在临床试验中通常无预期的直接临床获益,因此结合其群体特征,在试验各个环节充分评估风险和开展安全性监测尤为重要。健康受试者参与临床试验的风险点存在于试验药物、临床试验设计和试验执行过程等方面,应通过落实药物警戒新规,提升风险管理水平,提高临床试验结果的透明度,以及开展相关的风险管理研究,更好地保障健康受试者的安全和权益。
指南与共识

医疗机构药物警戒体系建设专家共识 Hot!

国家药品监督管理局药品评价中心,中国药师协会等
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 284-294. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20220503-00384
全文: HTML (1 KB)  PDF  (1386 KB)  ( 16 )
摘要 ( 12 )
《中华人民共和国药品管理法》第十二条规定,“国家建立药物警戒制度,对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”药物警戒贯穿从药物研发到使用的全生命周期,其核心思想是防控用药风险,保障患者与公众安全。医疗机构是药品使用的主要场所,是药物警戒活动的关键参与方,其药物警戒体系构建是国家药物警戒制度建设的重要一环。当前,正值我国药物警戒制度实施的起步阶段,为推动医疗机构药物警戒体系建设,国内药物警戒监测机构、相关学术团体、高等医药院校、杂志社和社会公益组织共同发起,邀请相关领域的专家学者们共同研讨,集思广益,辨析药物不良反应/事件、用药安全和药物警戒等的重要理念以及前沿发展,编写了《医疗机构药物警戒体系建设专家共识》,提出了较为系统的医疗机构药物警戒体系建设的原则与方法,以期对医疗机构药物警戒体系建设有所帮助。
论著

国产与原研吡嗪酰胺片空腹状态下服用的生物等效性和安全性研究 Hot!

所伟,荆珊,刘文芳,鲁春艳,杨克旭,刘敬怡,谭莉,李静,赵桂平,林阳
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 295-299. ;  doi: 国家科技重大专项(2017ZX09304017)
全文: HTML (1 KB)  PDF  (617 KB)  ( 6 )
摘要 ( 7 )
评价国产与原研吡嗪酰胺片空腹状态下服用的生物等效性和安全性。 方法 采用单中心、随机、开放、2周期、自身交叉试验设计,受试制剂为太仓制药厂生产的吡嗪酰胺片,参比制剂为美国安士制药有限公司生产的吡嗪酰胺片(Pyrazinamide-)。将健康受试者随机分为2组,每组均服药2个周期,但服用受试制剂(T)和参比制剂(R)的顺序不同,分别为R-T和T-R组。受试者分别在试验第1、8天空腹服用1片(500-mg)受试或参比制剂。生物等效性评价以药代动力学参数为终点评价指标。每次服药前1 h内以及服药后15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210-min和4、5、6、8、12、24、36、48-h采集受试者外周静脉血3-ml,离心后取血浆冻存。应用串联液相色谱-质谱法测定血浆样品中吡嗪酰胺的浓度,计算血药峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积[AUC,包括从0时至最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的AUC(AUC0-t)和从0时至无限时间的AUC(AUC0-∞)]等主要药代动力学参数。受试制剂与参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值的90%置信区间(CI)介于0.80~1.25为等效。观察并记录受试者试验期间不良事件发生情况。 结果 纳入试验的健康受试者共24例,男性16例,女性8例;年龄18~50岁。R-T组和T-R组各12例,所有受试者均完成试验。空腹口服后受试制剂和参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值的90%CI分别为0.93~1.09、0.98~1.03和0.98~1.03。试验期间受试者不良事件发生率为25.0%(6/24),发生在服用受试制剂和参比制剂后者各3例,严重程度均为1级。 结论 国产与原研吡嗪酰胺片空腹状态下服用具有生物等效性和良好的安全性。

仿制与原研贝伐珠单抗药代动力学和安全性比对的Ⅰ期临床试验 Hot!

任秀华,余恒毅,方一念,张冬林,陈倩,雷永芳,刘东,刘喆隆
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 300-307. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20220218-00138
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摘要 ( 6 )
比较仿制贝伐珠单抗注射液WBP264与原研贝伐珠单抗注射液Avastin-在健康男性志愿者单次静脉给药的药代动力学和安全性。 方法 研究设计为随机、双盲、单剂量、平行、对照的Ⅰ期临床试验。将公开招募的健康男性受试者随机分入试验组(静脉输注WBP264)与对照组(静脉输注Avastin-),给药剂量为3-mg/kg。给药前30-min内、给药开始后45-min、给药结束即刻、给药后2.5、3.5、5.5、9.5、13.5、24、48-h和第5、8、15、22、29、36、43、57、71、85和99天采集受试者外周静脉血,采用酶联免疫吸附法测定血药浓度,绘制血药浓度-时间曲线及其半对数图,计算血药浓度-时间曲线下面积[AUC,包括从0时至最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的AUC(AUC0-t)和从0时至无限时间(∞)的AUC(AUC0-∞)]、血药峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、血浆消除半衰期、清除率和表观分布容积等药代动力学参数。试验组与对照组AUC0-t、AUC0-∞和Cmax几何均值比值的90%置信区间(CI)介于0.80~1.25,表明 WBP264与Avastin-药代动力学相似。在给药观察期间及每次采血随访时,对受试者进行体格、生命体征、心电图、实验室检查,记录不良事件(AE)发生情况并进行AE严重程度分级以及AE与试验药物相关性评价。给药前和给药后第8、15、29、43、71和99天进行抗药抗体及其中和抗体检测,评估药物的免疫原性。 结果 纳入试验的受试者为78例,试验组和对照组各39例。试验组有2例退出试验(未给药和给药后因个人原因退出各1例),安全性分析集77例,药代动力学分析集76例。2组受试者年龄、身高、体重和体重指数差异均无统计学意义(均P>0.05)。试验组与对照组贝伐珠单抗血药浓度-时间曲线变化趋势相似,AUC0-t、AUC0-∞、Cmax的几何均值比值(90%CI)分别为1.04(0.98~1.10)、1.03(0.98~1.10)、1.09(1.03~1.14)。试验组与对照组受试者总体AE发生率[89.5%(34/38)比87.2%(34/39)]、与试验药物可能相关AE发生率[86.8%(33/38)比79.5%(31/39)]差异均无统计学意义(均P>0.05)。AE严重程度仅试验组有1例为3级且经评估与药物无关,余为1~2级,以1级占绝大多数。试验组和对照组抗药抗体阳性率差异无统计学意义[10.5%(4/38)比10.3%(4/39),P>0.05)。抗药抗体阳性者中和抗体检测均为阴性。 结论 WBP264与Avastin-的药代动力学和安全性相似。

仿制与原研瑞戈非尼片安全性比较的Ⅰ期临床试验 Hot!

佟媛旭,李岩,魏雅丽,漆璐,刘晨,李爽,王兴河
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 308-313. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20220224-00149
全文: HTML (1 KB)  PDF  (366 KB)  ( 1 )
摘要 ( 5 )
目的 比较仿制与原研瑞戈非尼片的安全性。 方法 空腹状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(空腹试验)和低脂餐后状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(餐后试验)均为单中心、随机、开放、2周期、自身交叉设计的Ⅰ期临床试验。受试制剂为北京双鹭药业股份有限公司生产的瑞戈非尼片,参比制剂为拜耳医药保健有限公司生产的瑞戈非尼片。2项试验中男性健康受试者均随机分为2组,每组均服药2个周期,但服用受试制剂(T)和参比制剂(R)的顺序不同,分别为T-R和R-T组。受试者分别在试验第1、13天空腹或低脂餐后服用受试或参比制剂1片(40-mg)。服药后定期行生命体征、心电图、全身体检和血尿常规、血生化、凝血功能等检查,记录不良事件(AE)的发生情况并进行AE严重程度分级。 结果 空腹试验纳入受试者64例,T-R组和R-T组各32例,受试和参比制剂各获得61和57例受试者的安全性数据;餐后试验纳入受试者76例,T-R组和R-T组各38例,受试和参比制剂各获得74例受试者的安全性数据。空腹试验和餐后试验中,服用受试制剂者AE发生率与服用参比制剂者比较,差异均无统计学意义[41.0%(25/61)比31.6%(18/57),χ2=1.125,P=0.289;56.8%(42/74)比45.9%(34/74),χ2=0.183,P=0.188]。2项试验中共发生230例次AE,其中1级228例次(99.1%,受试制剂131例次,参比制剂97例次),2级2例次(0.9%,受试制剂、参比制剂各1例次),无≥3级AE发生。2项试验中AE表现类型一致,最为常见者均为心动过缓,其次为心电图QT间期延长。心电图异常均为例行检查时发现,受试者无明显临床症状。 结论 仿制与原研瑞戈非尼片在空腹和餐后状态下单剂服用后的安全性一致。

美罗培南治疗感染性疾病有效性、安全性和经济性的快速卫生技术评估

岳小林,鲁松,罗巧
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 314-321. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20211117-01169
全文: HTML (1 KB)  PDF  (428 KB)  ( 6 )
摘要 ( 6 )
目的 采用快速卫生技术评估的方法评价美罗培南治疗感染性疾病的有效性、安全性和经济性。 方法 检索有关数据库(截至2021年10月6日),收集美罗培南和其他抗生素治疗感染性疾病有效性与安全性比较的meta分析和经济学研究,分别采用系统评价质量评估量表和卫生经济学评价报告标准对纳入的meta分析和经济学研究进行质量评价;meta分析的结局指标为疗效(临床治愈率、细菌清除率)和药物不良反应(ADR)发生率,效应指标为相对危险度(RR),比值比(OR)或风险差(RD)及其95%置信区间(CI);经济学研究指标为增量成本-效果比和最小成本。对纳入本评估的研究结果进行定性描述。 结果 纳入本研究的meta分析共6篇,经济学研究共5篇,均为高质量研究。疗效:美罗培南治疗发热性中性粒细胞减少症的临床治愈率高于β-内酰胺类抗生素单药和β内酰胺类抗生素+氨基糖苷类抗生素,差异均有统计学意义[55.6%(956/1-720)比49.3%(888/1-798),OR=1.36,95%CI:1.18~1.56,P<0.01;58.3%(429/735)比54.1%(415/767),OR=1.24,95%CI:1.01~1.53,P=0.04];美罗培南治疗腹腔感染的临床治愈率高于头孢他啶阿维巴坦+甲硝唑、ceftolozane-tazobactam+甲硝唑和亚胺培南,差异均有统计学意义[86.6%(581/671)比82.6%(571/691),RD=-0.04,95%CI:-0.08~0,P=0.03;87.8%(388/442)比 83.1%(374/450),RD=-0.05,95%CI: -0.10~0,P=0.04;90.8%(1-791/1-972)比87.6%(1-884/2-151),OR=1.52,95%CI:1. 23~1. 86,P<0.05]。美罗培南治疗腹腔感染的细菌清除率高于头孢他啶阿维巴坦+甲硝唑和亚胺培南,差异均有统计学意义[89.8%(491/547)比85.5%(430/503),RD=-0.04,95%CI:-0.08~0,P=0.04;87.0%(1-109/1-274)比82.3%(1-054/1-278),OR=1.45,95%CI:1.15~1.80,P<0.05];美罗培南与ceftolozane-tazobactam+甲硝唑和β-内酰胺类抗生素治疗腹腔感染的细菌清除率差异均无统计学意义(均P>0.05)。安全性:美罗培南与β-内酰胺类抗生素单药、β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类抗生素和非碳青霉烯类抗生素治疗发热性中性粒细胞减少症和肺炎不良反应发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。经济性评价:头孢他啶阿维巴坦、ceftolozane-tazobactam和亚胺培南治疗腹腔感染、肺炎和发热性中性粒细胞减少症均较美罗培南有更好的成本-效果优势。 结论 美罗培南治疗发热性中性粒细胞减少症和腹腔感染有良好的疗效,安全性与其他抗生素无明显差异,但无经济性优势。
病例报告

吗替麦考酚酯致婴儿肝移植术后结肠炎

官晓艳,陈章,宁俊杰
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 322-324. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20211130-01205
全文: HTML (1 KB)  PDF  (788 KB)  ( 7 )
摘要 ( 9 )
1例11个月女婴4月龄时因先天性胆道闭锁行肝移植术,术后给予吗替麦考酚酯(MMF)联合他克莫司口服治疗。用药6个月后患儿出现顽固性腹泻,予以止泻、肠外肠内营养支持等治疗无效。实验室检查:粪便沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、艰难梭菌、耶尔森氏菌、产肠毒素大肠杆菌、寄生虫均阴性;血浆巨细胞病毒DNA阴性。他克莫司血药浓度为9.3-μg/L。结肠镜及病理学检查示炎症性肠病特征。考虑患儿可能为MMF所致结肠炎。停用该药,其他治疗不变,1周后患儿腹泻停止。1个月后随访,患儿未再出现腹泻。

酮咯酸氨丁三醇注射液致消化性溃疡并出血性休克

鲁虹,刘芳群,赵朝辉,张恒蓓
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 324-326. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210901-00952
全文: HTML (1 KB)  PDF  (332 KB)  ( 3 )
摘要 ( 5 )
1例73岁男性患者因痛风性关节炎给予酮咯酸氨丁三醇注射液60-mg入0.9%氯化钠注射液250-ml静脉滴注、1次/d。第3次给药约一半时患者出现腹部隐痛,但未予重视。之后又出现呕吐(呕吐物带血)、黑便,伴上腹不适。考虑与使用酮咯酸氨丁三醇注射液有关,停药观察。患者症状持续并加重,出现心慌、头晕、乏力、呕血、解鲜血便、晕厥等。血压58/33-mmHg(1-mmHg=0.133-kPa),血红蛋白92-g/L。胃镜及病理检查提示胃窦、胃角多发溃疡,慢性浅表性-糜烂性胃炎,十二指肠球炎,幽门螺杆菌(+)。诊断为消化性溃疡、出血性休克,给予去甲肾上腺素、生长抑素、艾司奥美拉唑及营养支持治疗,2周后患者逐渐痊愈,粪潜血阴性。

秋水仙碱中毒继发横纹肌溶解症及多器官功能障碍综合征

吕志杰,王甜甜
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 327-329. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20220128-00086
全文: HTML (1 KB)  PDF  (334 KB)  ( 2 )
摘要 ( 5 )
1例72岁男性患者因痛风性关节炎急性发作自行口服秋水仙碱1-mg、1次/d,32 d后患者出现腹泻,因关节疼痛加重患者自行将秋水仙碱剂量加至1-mg口服、3次/d,加量后腹泻加重,并出现肌肉酸痛。实验室检查示白细胞计数2.5×109/L,血小板计数76×109/L,丙氨酸转氨酶429-U/L,天冬氨酸转氨酶595-U/L,γ-谷氨酰转肽酶375-U/L,碱性磷酸酶265-U/L,肌酸激酶2-300-U/L,乳酸脱氢酶777-U/L,血肌酐299-μmol/L,尿潜血(+++),尿蛋白(++);秋水仙碱血药浓度5.9-ng/ml,尿液浓度81.8-ng/ml,考虑为秋水仙碱中毒继发横纹肌溶解症及多器官功能障碍综合征。停用该药,2 d后腹泻好转,给予对症支持治疗及6次血浆置换和床旁持续肾脏替代治疗。停药23 d后患者肌肉酸痛症状好转,实验室检查示白细胞计数 5.6×109/L,血小板计数266×109/L,丙氨酸转氨酶40-U/L,天冬氨酸转氨酶19-U/L,γ-谷氨酰转肽酶135-U/L,碱性磷酸酶133-U/L,肌酸激酶66-U/L,血肌酐138-μmol/L,尿潜血阴性,尿蛋白弱阳性。

托拉塞米致视野缺失

郝杰,原小童,李玉旺,彭芳辰,李元平
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 329-331. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20211222-01293
全文: HTML (1 KB)  PDF  (356 KB)  ( 3 )
摘要 ( 5 )
1例53岁男性糖尿病肾病Ⅳ期患者因双下肢水肿接受托拉塞米40-mg/d入小壶静脉滴注。用药第3天因利尿效果欠佳遵医嘱将托拉塞米剂量增至80-mg/d。8 h后,患者出现双眼两侧视物遮挡感和视物模糊,眼科检查示双眼视力、眼压正常。考虑为托拉塞米引起的双眼视野缺失,停用该药。2 d后,患者视野缺失症状消失。因病情需要,再次予托拉塞米40-mg/d入小壶静脉滴注治疗6 d,患者未再出现视野缺失。患者的视野改变可能与托拉塞米的剂量较大有关。

阿达木单抗致银屑病患者IgA肾病和红皮病

刘婷,樊晓红,曾跃平,秦岩,艾三喜,李雪梅
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 332-334. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20211124-01186
全文: HTML (1 KB)  PDF  (916 KB)  ( 13 )
摘要 ( 6 )
1例69岁男性患者因银屑病应用阿达木单抗,第1次80-mg皮下注射,2 d后患者出现全身弥漫性红斑伴瘙痒,因不除外银屑病活动期,继续给予阿达木单抗40-mg皮下注射、1次/周,共4次。患者皮肤红斑、瘙痒持续加重,给予甲泼尼龙琥珀酸钠40-mg/d静脉滴注治疗1周,全身红斑、瘙痒较前略缓解,但停用糖皮质激素病情出现反复。尿常规+沉渣分析示尿潜血(+++),红细胞190/μl,尿蛋白(+);血清肌酐80-μmol/L。肾脏和皮肤组织病理学检查结果分别提示IgA肾病和银屑病样皮炎。皮肤科医师会诊后考虑银屑病恶化所致红皮病。排除其他因素考虑阿达木单抗诱发IgA肾病及红皮病可能性大。给予甲氨蝶呤每周10-mg口服,卤米松软膏外用治疗,患者皮肤损伤逐渐改善。血尿、蛋白尿缓慢自行缓解。随诊1年,患者肾功能和尿常规持续正常,肾病和皮疹均未复发。
会议纪要

第十四届药源性疾病与安全用药中国论坛会议纪要

康彦红,孟艳
药物不良反应杂志. 2022, 24 (6): 335-336. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20220613-00522
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摘要 ( 5 )
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