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药物不良反应杂志  
  药物不良反应杂志--2021, 23 (10)   Published: 2021-11-28
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述评

加强临床监测研究 确保生物创新药的安全使用 Hot!

文爱东,刘美佑,樊婷婷,丁莉坤,任丹君
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 505-507. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20211018-01072
全文: HTML (1 KB)  PDF  (365 KB)  ( 47 )
摘要 ( 98 )
 随着疾病发生的关键机制不断被揭示,以及现代生物制药技术的迅猛发展,越来越多的生物创新药获批上市。近年来生物创新药临床应用大大增加,但不良反应报道也逐步增多,因此构建生物创新药安全使用监管标准与体系的意义重大且临床需求迫切。当前阻碍生物创新药临床安全监管的主要问题,一是药物不良反应产生的机制不清,缺少预测相关不良反应的特异性检测指标;二是体内药物“暴露量-临床疗效-毒副反应”三者间关系研究程度不足,难以支撑安全用药“量与毒”规则的建立;三是缺乏符合中国人生理和病理特点的临床研究证据,新药临床研究理想化的随机对照试验结果不足以支撑真实世界安全用药。因此,必须加强生物创新药安全使用的监管意识,加快该类药物临床监测研究进程,揭示出更多临床安全用药的科学证据,助力生物创新药安全使用监管标准与体系的构建。
论著

放射性同位素示踪技术在生物药临床研究中的应用 Hot!

张明如,李国权,丁莉坤,张迪,叶佳俊,李桂玉,杨卫东,文爱东,汪静
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 508-516. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210715-00792
全文: HTML (1 KB)  PDF  (1886 KB)  ( 62 )
摘要 ( 105 )
目的 探讨放射性同位素示踪技术在生物药临床研究中的应用价值。 方法 对3名健康志愿者静脉滴注131I标记的国际一类新药美珀珠单抗,通过测定14 d内不同时间点血样与尿样 的放射性浓度,评价美珀珠单抗在健康人体内的药代动力学性质(试验1)。对6名健康志愿者静脉注射68Ga 标记的核酸适配体 Sgc8,分别于不同时间点行正电子发射型计算机断层显像(PET/CT),通过测定不同器官对68Ga Sgc8的标准摄取值,评价68Ga-Sgc8在健康人体内的生物学分布(试验2)。对9例疑似神经内分泌瘤患者静脉注射99mTc奥曲肽,4 h后行单光子发射和X线计算机断层扫描(SPECT/CT),测定感兴趣区放射性摄取水平;结合患者活检组织生长抑素受体亚型2(SSTR2)免疫组化染色结果,评价99mTc-奥曲肽对SSTR2的亲和性和靶向性(试验3)。 结果 纳入试验1的3名健康志愿者均为男性,年龄分别为28、45和25岁;131I-美珀珠单抗注射剂量分别为21.0、25.9和17.6-mg,放射性活度分别为364、420和304 MBq。纳入试验2的6名健康志愿者中男性和女性各3名,年龄(46±11)岁,范围35~63岁;放射性活度为(80±7)MBq,范围69~87 MBq。纳入试验3的9例疑似神经内分泌瘤患者中男性5例、女性4例,年龄(54±10)岁,范围39~69岁;放射性活度为(777±74)MBq,范围740~ 925 MBq。静脉滴注131I-美珀珠单抗后,受试者血液放射性浓度在1.5-h达峰值,131I-美珀珠单抗主要与血细胞结合,其全血清除半衰期为420-h;尿液放射性浓度在 16~24-h达峰值,24-h后逐渐降低。静脉注射68Ga-Sgc8后即刻放射性信号由强至弱的器官依次为膀胱、肾脏、心脏、子宫、肝脏、脾脏、胆囊、大肠和肺;注射药物后3 h内心脏的清除速率最快,子宫、肾脏和肝脏次之,脾脏和胆囊的清除速率较慢,大肠和肺的清除速率最慢。9例患者静脉注射99mTc-奥曲肽后4 h体内均有放射性异常浓聚,免疫组化染色结果示SSTR2呈强阳性表达,表明99mTc-奥曲肽对SSTR2有良好的亲和性和靶向性。安全性测试结果显示,试验1中1名受试者静脉滴注131I-美珀珠单抗后1个月出现碘相关甲状腺功能亢进,无干预持续监测8个月后恢复正常;其余受试者均未发生不良反应。 结论 放射性同位素示踪技术可无创、动态、可视化地评价生物药在人体内的药代动力学性质、生物学分布及靶向性,安全性良好,在生物药的临床评价中具有重要的应用价值。

甲磺酸伊马替尼及其活性代谢产物血浆谷浓度对胃肠间质瘤患者中重度不良反应发生风险的预测价值 Hot!

张梦华,陈之遥,刘筱雪,单治理,杨刚,周启阳,周雨迪,周晓俊,缪丽燕
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 517-522. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210413-00446
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摘要 ( 97 )
目的 探讨甲磺酸伊马替尼(IM)及其活性代谢产物N-去甲基伊马替尼(NDI)稳态血浆谷浓度(谷浓度)对胃肠间质瘤(GIST)患者中重度不良反应发生风险的预测价值及警戒值。 方法 研究对象选自2020年7月至2021年3月于苏州大学附属第一医院接受IM治疗的GIST门诊复诊患者。对入选患者当即询问并记录其相关临床信息以及入组前28 d内IM相关不良反应发生情况,于复诊当天采血(距上次服药22~24-h)测定IM及NDI谷浓度,并于采血后28 d电话随访IM相关不良反应发生情况;通过医院信息系统收集患者采血前、后各28 d内血常规和血生化检查结果。对不良反应进行因果关系判断和严重程度分级后,以未发生和发生Ⅰ级不良反应者为无/轻度组,发生Ⅱ~Ⅴ级不良反应者为中重度组,通过2组患者主要临床特征的比较分析发生中重度不良反应的危险因素,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析IM及NDI谷浓度对中重度不良反应发生风险的预测价值及警戒值。结果 纳入分析的患者共119例,113例(95.0%)发生不良反应,无/轻度组65例,中重度组54例。2组患者性别分布和给药剂量分布的差异有统计学意义(χ2=19.772,P<0.001;χ2=9.817,P=0.020),中重度组女性患者占比、给药剂量为300-mg/d者占比和给药剂量为600-mg/d者占比均高于无/轻度组。中重度组患者IM和NDI谷浓度均明显高于无/轻度组,差异均有统计学意义[1-695(1-258,2-261)μg/L比1-360 (938,1-643) μg/L,P<0.001;324(223,379) μg/L比264(217,338)μg/L,P=0.042]。ROC曲线分析结果显示,GIST患者发生中重度不良反应的IM和NDI谷浓度折点分别为1-539-μg/L(敏感度62.3%,特异度70.3%)和303-μg/L(敏感度56.6%,特异度68.7%),以折点浓度将119例患者分组,中重度不良反应发生率IM谷浓度>1-539-μg/L组和≤1-539-μg/L组分别为63.0%(34/54)和30.8%(20/65),NDI谷浓度>303-μg/L组和≤303-μg/L组分别为59.6%(31/52)和34.3%(23/67),差异均有统计学意义(P<0.001;P=0.006)。 结论 IM和NDI谷浓度对GIST患者中重度不良反应发生风险有一定预测价值。对IM谷浓度>1-539-μg/L和NDI谷浓度>303-μg/L的患者应加强用药监测,以保证用药安全。

维奈克拉治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病安全性的meta分析 Hot!

梁良,王婷,冯茹,陈頔,金鹏飞
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 523-534. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210209-00171
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摘要 ( 94 )
目的 评价维奈克拉单药或联合CD20单克隆抗体(单抗)治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(R/R CLL)的安全性。 方法 检索PubMed、Embase、中国知网、万方医学、维普网、中国生物医学文献数据库以及ClinicalTrials.gov、美国食品药品监理局和欧洲药品管理局等网站,收集结局指标包含安全性的维奈克拉单药或联合CD20单抗治疗R/R CLL的临床研究,提取安全性相关数据,采用R软件进行meta分析,效应量为相对风险比(RRR)及其95%置信区间(CI)。 结果 共纳入9项研究,全部为单臂临床研究(前瞻性研究8项,回顾性研究1项),共纳入819例患者,其中单药组719例,联合用药组100例。维奈克拉单药或联合CD20单抗最常见的不良事件为血液系统不良事件,3~4级中性粒细胞缺乏、血小板减少和贫血发生的风险分别为46.96%(95%CI:40.27%~53.76%)、20.46%(95%CI:14.79%~27.59%)和15.31%(95%CI:10.30%~22.15%)。其他3~4级不良事件主要包括感染[17.79%(95%CI:15.15%~20.77%)]、肿瘤溶解综合征[3.00%(95%CI:1.75%~5.09%)]、高血糖[5.98%(95%CI:3.80%~9.29%)]和低钾血症[4.27%(95%CI:2.54%~7.08%)]。因为不良事件,28.82%(95%CI:16.56%~45.24%)的患者中断维奈克拉治疗≥1次,17.19%(95%CI:10.96%~25.94%)的患者降低维奈克拉剂量,9.56%(95%CI:7.64%~11.89%)的患者永久停用维奈克拉,1.90%(95%CI:0.86%~4.17%)的患者死亡。接受维奈克拉联合CD20单抗治疗的患者3~4级中性粒细胞减少发生风险和维奈克拉减量风险明显高于单用维奈克拉患者(57.00%比41.69%,RRR=1.36,95%CI:1.12~1.66;38.18%比14.97%,RRR=2.55,95%CI:1.48~4.39)。 结论 维奈克拉治疗R/R CLL的不良事件主要为血液系统不良事件,3~4级中性粒细胞减少发生风险超过40%。联用CD20单抗后,除3~4级中性粒细胞减少和因不良事件导致维奈克拉减量的风险明显增加外,其他不良事件发生风险并未增加。
综述

利妥昔单抗药物个体化治疗的药学进展 Hot!

张相林
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 535-541. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210416-00467
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摘要 ( 90 )
利妥昔单抗是采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体,通过特异性结合B细胞表面的跨膜蛋白CD20而发挥药理效应。利妥昔单抗临床治疗效果显著,但药理机制复杂,药代动力学/药效动力学(PK/PD)呈非线性且变异度很大,为临床应用的有效性和安全性带来较大的变异性和不确定性,需要实施个体化治疗来提高其用药合理性。目前,利妥昔单抗已具备治疗药物监测(TDM)的基本条件,如血药浓度检测技术、肿瘤生物标志物和相关基因多态性的检测技术等。利用这些技术,结合疾病诊断、人群特殊性、给药途径和药物相互作用等因素综合分析,可以构建利妥昔单抗PK/PD模型,对其疗效、毒性和耐药进行预测。药师参与利妥昔单抗的个体化治疗,开展TDM,具有重要意义,可为患者提供更安全有效的个体化治疗。
病例报告

厄贝沙坦致贫血

王冬雪,崔英春,徐锋
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 542-543. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20201209-01224
全文: HTML (1 KB)  PDF  (275 KB)  ( 44 )
摘要 ( 83 )
1例47岁男性患者因肾病综合征给予厄贝沙坦225-mg口服、1次/d,3 d后遵医嘱改为 300-mg、1次/d。服用厄贝沙坦前患者血红蛋白(Hb)为153-g/L。用药6 d 后,患者出现疲乏、无力,实验室检查示Hb 89-g/L,血清肌酐、便常规、骨髓穿刺等检查均未见异常。用药13 d后,Hb 为87-g/L。诊断为中度贫血,考虑与厄贝沙坦有关。停用该药,给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 60-mg 静脉滴注、 1次/d,促红细胞生成素3-000 U 皮下注射、3次/周。7 d后,患者疲乏、无力症状好转,实验室检查示Hb 102-g/L。27 d后,患者Hb 恢复至131-g/L。

注射用美罗培南致血小板增多

刘彦儒,贺艳菊
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 544-545. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20201222-01270
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摘要 ( 106 )
1例53岁女性患者因泌尿系感染给予注射用美罗培南1 g静脉滴注、1次/8 h。用药前血小板计数(PLT)151×109/L;使用美罗培南第9天,实验室检查示PLT 577×109/L;使用该药第12天,患者感染得到控制,但PLT升高至829×109/L。考虑血小板增多可能与美罗培南有关,停用该药,换为注射用哌拉西林钠舒巴坦钠5 g入0.9%氯化钠注射液100-ml静脉滴注、1次/8 h。3 d后PLT降至782×109/L,23 d后PLT降至272×109/L。

安罗替尼与信迪利单抗联用致结肠炎

董月鑫,于丹,沈江华,张雁,褚燕琦
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 546-548. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20201215-01241
全文: HTML (1 KB)  PDF  (320 KB)  ( 50 )
摘要 ( 95 )
1例69岁男性患者因腹膜后肉瘤接受安罗替尼胶囊(12-mg口服、1次/d,服用14 d,停药7 d)和信迪利单抗注射液(200-mg静脉滴注、第1天)方案治疗,21 d为1个周期。患者既往无腹泻病史,肠镜检查未见明显异常。治疗18 d后患者出现腹泻,考虑与安罗替尼胶囊联合信迪利单抗注射液有关,停止使用上述2药,予激素和对症治疗。6 d后患者腹泻好转,肠镜检查提示结肠炎。考虑患者原发疾病,按原剂量口服安罗替尼胶囊单药治疗。2 d后患者再次出现腹泻且较前加重,再次停用安罗替尼胶囊。予激素冲击、抗感染及对症治疗,14 d后患者腹泻好转。

沙格雷酯与替格瑞洛联用致血小板减少

叶振,吕欣,于哲,魏吉林,程程,薛慧,邓旭
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 548-550. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210118-00073
全文: HTML (1 KB)  PDF  (320 KB)  ( 28 )
摘要 ( 82 )
 1例73岁男性糖尿病合并周围血管病变和神经病变患者,因手足麻木发凉伴下肢疼痛加重在以往替格瑞洛、硝苯地平控释片、坎地沙坦酯、美托洛尔缓释片和单硝酸异山梨酯分散片治疗的基础上加用沙格雷酯。12 d后患者出现口腔黏膜出血,16 d后血小板计数(PLT) 7×109/L。加用沙格雷酯前患者PLT 229×109/L。患者既往曾单独服用沙格雷酯或替格瑞洛,均未发生出血现象,也无血细胞及血小板异常史。考虑血小板减少为沙格雷酯及替格瑞洛联用所致,停用2药,给予血小板血浆300-ml,第2天给予阿司匹林肠溶片100-mg口服、1次/d。19 d后患者血小板恢复至187×109/L。

氯吡格雷相关血栓性血小板减少性紫癜致死亡

邓晓琴
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 550-552. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20201228-01294
全文: HTML (1 KB)  PDF  (329 KB)  ( 21 )
摘要 ( 74 )
1例86岁男性患者因脑梗死接受阿司匹林肠溶片(100-mg口服、1次/d)和阿托伐他汀钙(10-mg口服、1次/d)治疗。1周后停用阿司匹林肠溶片,改用氯吡格雷75-mg口服、1次/d,同时联合血栓通注射液(450-mg/d)和脑苷肌肽注射液(5-mg/d)静脉滴注。治疗4 d后,血小板计数(PLT)从治疗前132×109/L下降至52×109/L。停用氯吡格雷,PLT继续降低,同时患者出现发热症状。停药2 d后,PLT降至4×109/L;停药3 d后PLT持续在1×109/L,并出现牙龈出血。给予口服利可君,静脉输注血小板及凝血因子,血小板无明显上升。停药第5天,患者逐渐出现意识障碍和快速心房颤动,最后因呼吸循环衰竭抢救无效死亡。死亡后诊断为氯吡格雷导致的血栓性血小板减少性紫癜。

盐酸左氧氟沙星注射液致过敏性休克并多器官衰竭

马洁,王南,刘敏,宋燕青
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 552-554. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20201230-01302
全文: HTML (1 KB)  PDF  (353 KB)  ( 36 )
摘要 ( 88 )
1例56岁男性患者因左前臂外伤拟行清创术,心、肝、肾功能未见异常。术前肌内注射破伤风人免疫球蛋白250 U,无不适,80-min后开始静脉滴注盐酸左氧氟沙星注射液,滴注2-min(入量约8-ml)时患者突发呼吸困难、烦躁不安、呕吐;血压因患者躁动无法测出,血氧饱和度0.82。立即停止输注左氧氟沙星,给予心电监护、吸氧等。但患者随即意识不清,心率50次/min,血压71/45-mmHg(1-mmHg=0.133-kPa)。立即行心肺复苏,并予肾上腺素、地塞米松等。考虑左氧氟沙星引起的过敏性休克,且出现Ⅱ型呼吸衰竭,将患者转入重症医学科,予有创呼吸机辅助呼吸。实验室检查示心肌肌钙蛋白T 0.253-mg/L、肌红蛋白>3-000-mg/L;天冬氨酸转氨酶1-079-U/L、丙氨酸转氨酶798-U/L、γ-谷氨酰转移酶157-U/L;血肌酐157-μmol/L。考虑患者出现多器官衰竭。予持续血液滤过以及保护肝脏、营养心肌等对症治疗,9 d后患者撤离呼吸机;13 d后停止血液滤过;29 d后,患者神智转清,心、肝、肾等相关实验室检查指标恢复正常。

替加环素致腹膜透析患者顽固性低血糖

冉姗,张明,何志高
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 555-557. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20201230-01300
全文: HTML (1 KB)  PDF  (323 KB)  ( 25 )
摘要 ( 76 )
1例78岁男性腹膜透析患者因夜间阵咳3周在常规进行腹膜透析维持治疗的同时给予橘红痰咳液10-ml、3次/d,金荞麦片4片口服、3次/d。治疗第5天腹膜透出液出现浑浊。实验室检查:白细胞计数(WBC) 1.1×109/L,中性粒细胞0.65,血红蛋白(Hb) 105-g/L,血小板计数(PLT)90×109/L;超敏C反应蛋白26.9-mg/L,降钙素原10.89-μg/L;透出液检查示WBC 13-131×106/L,中性粒细胞0.96。诊断为急性弥漫性腹膜炎。先后给予美罗培南、莫西沙星、去甲万古霉素、万古霉素及利奈唑胺腹膜透析给药,因感染仍控制不佳改为替加环素注射液50-mg静脉滴注、2次/d。应用替加环素第9天患者突发冷汗、心悸,伴乏力,头晕和饥饿感,血糖2.0-mmol/L,予50%葡萄糖静脉注射,血糖升高至5.8-mmol/L。患者既往无糖尿病史,考虑低血糖与替加环素有关,遂停用该药,改为利福平0.45 g口服、3次/d,万古霉素500-mg溶于0.9%氯化钠注射液100-ml静脉滴注、1次/12-h。停药3 d后患者清晨血糖3.0-mmol/L。继续静脉与口服补充葡萄糖治疗19 d,患者空腹血糖4.8~6.3-mmol/L。

坎地沙坦酯致横纹肌溶解症

丁琴,杨晨东
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 557-558. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210108-00034
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摘要 ( 91 )
1例74岁女性患者因2型糖尿病和高血压病长期接受甘精胰岛素注射液、门冬胰岛素注射液、二甲双胍和硝苯地平控释片治疗。因血压控制不佳,加用坎地沙坦酯8-mg口服、1次/d。5 d后,患者出现肌肉疼痛、乏力。实验室检查示肌红蛋白>2-000-μg/L,肌酸激酶8-567-U/L,肌酸激酶MB 279-U/L,天冬氨酸转氨酶273-U/L,乳酸脱氢酶546-U/L,α羟丁酸脱氢酶498-U/L、尿蛋白(+++),尿潜血(++)。考虑为坎地沙坦酯导致的横纹肌溶解症。停用坎地沙坦酯,给予补液、碱化尿液、利尿等对症治疗。7 d后患者症状缓解,10 d后肌红蛋白、肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶等实验室指标恢复正常。

过度补充脂肪乳致幼儿血脂代谢紊乱

史金平,李薇
药物不良反应杂志. 2021, 23 (10): 559-560. ;  doi: 10.3760/cma.j.cn114015-20210106-00017
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摘要 ( 69 )
1例2岁左肾母细胞瘤男性患儿因不能进食,在行根治性左肾切除术前给予肠外营养支持治疗(含中/长链脂肪乳注射液、ω-3鱼油脂肪乳注射液等)。治疗前血生化检查示三酰甘油(TG)1.18-mmol/L、总胆固醇(TC)2.68-mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.80-mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)1.48-mmol/L。治疗7 d 后血生化检查示TG 4.28-mmol/L、TC 5.48-mmol/L、HDL-C 1.32-mmol/L、LDL-C 3.74-mmol/L。考虑为过度肠外营养导致的血脂代谢紊乱。停用中/长链脂肪乳注射液,2 d后复查血生化,TG 3.34-mmol/L、TC 3.17-mmol/L、HDL-C 0.86-mmol/L、LDL-C 2.67-mmol/L;7 d后,血生化各项指标均恢复正常。
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