刘静, 杨丹, 许建文, 周水芳, 张得胜, 张寿添, 郭贵姆
目的 构建肝硬化患者他克莫司的生理药代动力学(PBPK)模型,预测不同细胞色素P450(CYP)3A基因型肝硬化患者的他克莫司暴露量,为肝硬化患者器官移植术后的给药方案优化提供依据。 方法 从国内外文献及DrugBank数据库获取他克莫司的理化性质、生物药剂学参数及临床实测药代动力学(PK)数据,采用GetData软件提取药物浓度-时间曲线(药时曲线)数据。利用PK-Sim 软件建立健康人群他克莫司的PBPK模型,模拟健康人的药时曲线。将模型中健康人的生理参数转换为肝硬化患者的参数,构建肝硬化患者的PBPK模型。通过比较模型模拟的药时曲线与文献实测数据的拟合情况,以及PK参数预测值与实测值的倍数误差(FE),评估模型的可靠性。若文献实测值位于模型预测值的95%置信区间(CI)内,且PK参数预测值与实测值的FE<2.0,则认为模型的预测性能良好。应用该模型模拟不同CYP3A基因型及不同Child-Pugh分级肝硬化患者中他克莫司的暴露量及血药谷浓度,并据此推算其初始给药的最低和最高有效剂量。 结果 构建的健康人群和肝硬化患者PBPK模型模拟的药时曲线与文献实测数据吻合良好,所有实测数据点均位于模拟人群预测值的95%CI内;PK参数预测值与实测值的FE均<2.0(0.64~1.40)。Child-Pugh A级、B级和C级肝硬化患者口服他克莫司(0.12 mg/kg)后的PBPK模型模拟结果显示,在CYP3A5表达者中,他克莫司的暴露量分别是健康人群的1.48、2.51和3.87倍;而在CYP3A5非表达者中,其暴露量分别为健康人群的1.51、2.42和3.55倍。 结论 本研究构建的肝硬化患者他克莫司PBPK模型准确可靠,能够有效预测不同CYP3A基因型肝硬化患者中他克莫司的暴露量,为临床个体化给药方案的制定提供了理论依据。